基因编辑的猴子为心脏病患者提供了希望

大范围核酸酶用于使恒河猴的肝脏中的基因失效。

LAGUNA DESIGN / Science Source
基因编辑的猴子为心脏病患者提供了希望

研究人员首次在成年猴子中使用基因编辑工具来禁用大部分肝脏中的基因。 该方法降低了血液中的胆固醇水平,表明可以治疗心脏病。 该研究还可以为治疗由有缺陷的,引起肆虐的蛋白质引起的某些遗传性疾病铺平道路。

宾夕法尼亚大学(UPenn)的心脏病专家和遗传学家Kiran Musunuru表示:“这是非常好的工作,是非人灵长类动物高效使用的基因编辑工具之一。”他没有参与这项研究。

基因编辑的灵长类动物并不新鲜。 中国使用着名的 DNA剪刀,在特定位置剪切DNA,在猴子胚胎中用于研究疾病。 更具争议的是,那里的研究人员用CRISPR修复了早期人类胚胎中的致病基因,尽管 。 加利福尼亚州里士满的Sangamo Therapeutics公司采用了一种名为锌指核酸酶的较老的基因编辑工具 。 该治疗被称为“离体”,因为它涉及在盘子中编辑患者的血细胞,然后将细胞放回患者体内。

然而,医生和研究人员梦想将CRISPR和其他基因组编辑器直接送入患者,以纠正突变基因或以其他方式治疗疾病。 例如,Sangamo 在体内试验其核酸酶的体内传递,以将新基因引导至患者肝细胞的一小部分特定位置,从而产生所需的蛋白质。

但是,降低肝脏中产生的问题蛋白质的水平需要编辑器官细胞的大部分。 UPenn的长期基因治疗研究员James Wilson及其同事希望靶向PCSK9 ,这种基因的蛋白质阻碍血液中有害的低密度脂蛋白(LDL)胆固醇的清除; 高水平的低密度脂蛋白胆固醇可以增加人患心脏病或中风的风险。 许多公司已经开发出抑制蛋白质和降低LDL胆固醇的药物。

威尔逊的实验室正在使用看似无害的病毒,称为腺相关病毒(AAV),广泛用于基因治疗,为细胞提供基因编辑工具,在这些细胞中,它们在特定位置剪切基因组,使细胞无法正确修复,从而禁用那里的基因。 当他的团队使用注射AAV来提供一种旨在切割PCSK9基因的CRISPR时,该方法在小鼠中成功但在恒河猴中没有成功。 因此,研究人员随后使用AAV提供了一种不同的基因编辑工具,称为大型核酸酶,由北卡罗来纳州达勒姆的Precision BioSciences公司提供。

“它的效果令人难以置信,”威尔逊说:4个月后,高达64%的肝细胞携带了6只经过处理的猕猴中被淘汰的PCSK9基因。 该研究小组今天在Nature Biotechnology上报道,在最高剂量下, 动物血液中PCSK9蛋白水平下降了84%,LDL胆固醇下降了60% 由于不明原因,编辑过的细胞停止制作大范围核酸酶。 这是一件好事,因为挥之不去的酶会引起不必要的编辑。

大范围核酸酶处理确实导致肝酶升高,表明免疫反应,这并不出乎意料,因为这种分子来自藻类。 威尔逊说,哺乳动物会感觉到一种外来蛋白质。 它还在PCSK9基因以外的位点进行切割,这可能会导致癌症。

尽管如此,威尔逊认为,通过改进,可以为高胆固醇的心脏病患者提供这种PCSK9基因编辑治疗,这些患者不能耐受阻断PCSK9蛋白的药物。 对于诸如淀粉样变性的代谢疾病也是有希望的,其中由肝脏中的基因产生的缺陷蛋白质积聚并损害身体。

“有趣的是,在一年的时间里,对胆固醇的影响是稳定的,”Musunuru说,他在哈佛大学期间使用更有效但风险更高的病毒来传递CRISPR,从而 。

然而,Musunuru和其他人注意到Wilson的方法有竞争:Intellia Therapeutics是马萨诸塞州剑桥的一家公司,与CRISPR合作,最近宣布它已经 ,这是一种导致一种淀粉样变性的蛋白质,猴子。 该公司使用含有RNA的纳米粒子注射用于CRISPR,以使编辑工具进入肝细胞。 纳米粒子可以提供比AAV更多的安全优势,剑桥麻省理工学院的分子遗传学家丹尼尔安德森指出,他们开发了它们以在小鼠中提供CRISPR。 虽然他称威尔逊的研究“令人兴奋”,但安德森说,“现在判断哪种方法会转化为人类还为时过早。

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