'基因驱动'通过哺乳动物的首次测试,加速了小鼠的遗传

基因组编辑器CRISPR可用于设计雌性实验室小鼠,这些小鼠具有将特定基因传递给后代的可能性增加的可能性。

istock.com/gorkemdemir
'基因驱动'通过哺乳动物的首次测试,加速了小鼠的遗传

研究人员首次使用基因组编辑工具CRISPR来加速哺乳动物特定基因的遗传。 这种有争议的“基因驱动”策略几年前在实验室培育的昆虫中得到证实,有望在整个物种中快速传播基因。 它已经激发了部署致命基因以消灭诸如携带疟疾的蚊子等害虫的梦想 - 现在也许是破坏作物的致病哺乳动物,如兔子,老鼠和老鼠。

这项新研究旨在创造实验室小鼠的新菌株,而不是消灭野生种群,这表明基因驱动在啮齿动物中的效率低于昆虫。 尽管如此,澳大利亚阿德莱德大学的分子遗传学家保罗·托马斯(Paul Thomas)称其为“在哺乳动物中开发基因驱动技术的重要第一步”。

7月4日,由遗传学家Kimberly Cooper领导的加利福尼亚大学圣地亚哥分校(UCSD)的一个团队bioRxiv(一个预印本的在线网站)发布了这项研究。 3年前研究人员Ethan Bier和Valentino Gantz表示, 研究人员将这项研究提交给同行评审期刊,要求他们不要与媒体对话。 但它已经引发了大量的科学讨论。 “这是一项非常好的研究,具有相当重要的意义,”澳大利亚堪培拉John Curtin医学研究院的小鼠遗传学家GaétanBurgio说,他发表了一系列有关该报告的评论。 “对啮齿动物的基因驱动没有任何了解。 我们都认为效率与苍蝇相同,但结果却非常不同。“

在早期飞行工作的一个变种中,加州大学圣地亚哥分校的研究人员通过设计雌性小鼠来携带DNA切割酶Cas9的基因来构建它们的基因驱动,Cas9是CRISPR的两个组成部分之一; 他们设计雄性为其他成分携带基因,指导RNA(gRNA)将Cas9连接到基因组上的特定目标,加上改变毛色的基因。 育种改变的小鼠产生的幼崽具有不同染色体上的两种CRISPR组分的基因。

在Cas9进行切割之后,细胞会修复损伤 - 它是如何做到这一点对基因驱动成功至关重要。 细胞可以重新连接切断的DNA链或通过插入新的DNA块来弥合间隙,这一过程称为同源定向修复(HDR)。 一个基因驱动器利用HDR来插入一个新基因 - 在这种情况下,是一个外套颜色修饰基因的副本。 但细胞自然更喜欢简单地重新连接被切断的DNA,这阻碍了基因驱动。

加州大学圣地亚哥分校的团队利用一种基本的生物现象迫使细胞进入HDR。 他们操纵Cas9在减数分裂过程中开启,减数分裂过程有助于产生精子或卵子。 染色体在减数分裂期间自然地交换DNA,并且在那些交换期间,细胞仅允许HDR。

该实验在雄性中无效,可能是因为精原细胞在减数分裂前经历了正常的有丝分裂细胞分裂,阻碍了HDR。 但在女性中,基因驱动成功了。 它将大衣颜色修饰基因复制到许多卵子中的伴侣染色体上,这将显着提高遗传它的后代的几率。 在一只小鼠中,79%的卵在两条染色体上都有颜色修饰基因。 如果她与没有基因的雄性交配,她的幼崽约有90%会遗传该基因。 (苍蝇有一个不同的胚胎发生过程,一个提高HDR效率,并允许它在两性中都有效。)

Cooper和她的同事们写道,这种“活性遗传元件”系统可以加速创造出具有几种引入或残缺基因的小鼠。 Michael Wiles是缅因州巴尔港杰克逊实验室的技术评估和开发负责人,该实验室是世界上最大的工程鼠生产商之一,他说这种方法可能“非常有用”,因为许多人类疾病都是由几种人为疾病造成的。基因和产生遗传模仿这些疾病的小鼠是缓慢而费力的。 威尔斯说:“我现在正要求让小鼠进行六次修改,育种时间变得惊人。” 他说,有了像这样的基因驱动器,可以在一个基因驱动器中完成一个。

虽然这项新工作的目的只是设计实验室老鼠,但剑桥麻省理工学院媒体实验室的进化生物学家Kevin Esvelt表示,这令他担忧。 他认为可以释放到野外的基因驱动应该包括一个杀死开关来关闭它并将动物恢复到自然状态。 “看到这项研究没有明确提到保障措施,这令人不安,”埃斯威特说。

然而,新的UCSD基因驱动可能会在几代后停止在小鼠群体中传播。 因为Cas9和gRNA的基因在不同的染色体上运行,它们会逐渐分离,驱动器会失去效力。 在预印本中,Cooper和她的同事强调了为野生哺乳动物创造有效基因驱动的持续挑战。 他们总结道,“基因驱动可能很快用于减少野外侵入性啮齿动物种群的乐观和担忧可能为时过早。”

发表评论

电子邮件地址不会被公开。 必填项已用*标注